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引发医学革命？2021医疗创新10大进展来了
引发医学革命？2021医疗创新10大进展来了
今年，我们收获众多的科学成果。“每一点进步：从实验室揭露新冠病毒真面目，并研发出有效的疫苗、全新的治疗药物，再到全球首款疟疾疫苗、早衰症药物上市，都意味着一件事——‘希望’。”美国《大众科学》杂志如是点评。
“医学界”收集、汇总《科学》、《自然》、《大众科学》等年度盘点的重点，为您呈现2021年度值得关注的十大医疗健康创新技术和产品。
AI破解蛋白质结构，引发医学革命
蛋白质结构预测是生物学的重要“圣杯”，能提供对基础生物学的见解，寻找精准的疾病治疗方法。过去半个多世纪，人类蛋白质组里约17%的氨基酸已有结构信息，而人工智能（AI）程序让这一数据翻番。
7月，世界知名AI团队“深度思维”称，其利用AI程序AlphaFold预测了人类表达的几乎所有蛋白质结构，以及其他20种生物的几乎完整的蛋白质组。同时，它公开AlphaFold2的源代码，并在《自然》上发表论文，阐述AlphaFold2的技术细节。
8月，中国研究人员使用AlphaFold2，绘制了近200种与DNA结合的蛋白质结构图。11月，德美研究人员利用AlphaFold2和冷冻电镜，绘制出核孔复合物的结构图。
现在，科学家正使用AlphaFold2模拟新冠变异株奥密克戎刺突蛋白突变的影响，通过在蛋白质中插入更大的氨基酸，改变突变形状，或足以中和病毒。
体外胚胎培养，进入新跑道
在“生孩子”这件事儿上，科学界曾久久地停滞在早期发育阶段。
一个重要原因在于人类胚胎培养存在“14天规则”，即研究者不得将受精后的人类胚胎在体外培养超过两周。但今年5月26日，国际干细胞研究学会（ISSCR）发布新指南，放宽人类胚胎培养时长，最大时限未定。
今年还有很多好消息。3月，一群来自以色列的科学家们在人造子宫内培育小鼠受精卵。从受精卵形成后第5天起，培养至第11天（完整妊娠期约20天），相当于人类胎儿阶段。《科学》称，这项技术突破激发了生殖细胞研究的巨大潜力，有望为子宫外孕育生命铺平道路。
此后，加州理工学院等机构科学家利用人类干细胞，创造出类似胚胎的结构。另一项研究发现，转化为诱导性多能性细胞的皮肤细胞会产生囊胚状结构。
到12月，《自然》发文称，科学家用人多能干细胞建立模型，可用来研究人类胚胎植入子宫的过程。评论称，若能在培养皿中重现人类胚胎在子宫里的发育过程，将会为改进体外受精、开发不孕不育新疗法，以及开发更好的避孕方法等，找到新思路。
减肥界的“新星”用药物达到外科手术的效果
大部分减肥药+生活方式调整所能取得的减重效果，往往小于自身体重的10%——直到司美格鲁肽（semaglutide）亮相。
这是人胰高血糖素样肽1（GLP-1）结构类似物，能抑制食欲，早前被批准用于治疗2型糖尿病。2月，《新英格兰医学杂志》发表伦敦大学学院领导的一项Ⅲ期临床试验，涉及全球16个国家1961人。结果表明，用药者平均减重15.3公斤。在对无2型糖尿病受试者开展的临床试验中，用药者在68周内平均减重17%-18%。这被指“是人类首次通过药物，实现之前只有外科手术才能达到的减肥效果”。
6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽2.4mg皮下注射剂（每周一次），作为低热量饮食和加强运动的辅助手段、用于长期体重管理，适用于治疗肥胖（初始BMI≥30kg/m2）或超重（初始BMI≥27kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。
那些不想管住嘴、迈开腿的“微胖界”人士，不在适用人群中。
迷幻药，创伤后应激障碍的新解药
一些人在经历或目睹了可怕事件，如车祸、战争等，即使事情过去很久，仍会存在持续的精神障碍——这就是创伤后应激障碍（PTSD）。其治疗难度高，此前最好的疗法仅能治愈30%-40%的患者。
5月10日，加州大学旧金山分校在《自然医学》发布一项多中心、随机、对照试验，发现3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA），能显著减轻创伤后应激障碍（PTSD）症状。这是迷幻药“摇头丸”的主要成分。
在76名受试者中，部分接受3次MDMA治疗，部分接受安慰剂指导治疗课程。2个月后，MDMA组中有67%者不出现PTSD症状，而安慰剂组则仅有32%。而且，这种治疗方法对伴有合并症的患者也有效，如儿童期创伤、解离症和抑郁症等。
“我们讨论的是在受控的治疗情况下使用MDMA，而不是消遣性地滥用。”研究主要作者、加州大学旧金山分校神经病学教授Jennifer Mitchell表示。
单克隆抗体蓬勃发展被寄予厚望的传染病治疗“生物导弹”
今年是单克隆抗体的“暴发年”。
4月时，预防用单抗Nirsevimab的全球Ⅲ期临床试验达到主要终点。结果显示，婴儿只需通过一次肌肉注射，即可快速获得在第一个流行季对呼吸道合胞病毒的免疫能力。
9月，美国国立卫生研究院（NIH）首次证实，单克隆抗体可以有效预防疟疾病毒：用药组无人感染，保护作用可持续9个月；对照组的疟疾感染率超过80%。
截至12月初，全球至少有5款单克隆抗体，获得治疗新冠肺炎的应急批准或紧急使用授权（EUA）。其中包括腾盛华创的中和抗体鸡尾酒疗法“安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）”。这是我国首款获批、拥有自主知识产权的新冠中和抗体联合治疗药物。在疾病进展高风险的门诊患者中，它能将住院及死亡的复合终点降低80%。
目前，科学家们正在开发针对流感、寨卡病毒和巨细胞病毒的单克隆抗体。由于具有高特异性，单克隆抗体的治疗和预防价值愈发突出。但生产成本高昂或会阻拦其在传染病领域进一步扩张。
我国首款获批、拥有自主知识产权的新冠中和抗体联合治疗药物“安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）”。/界面新闻
基因编辑治疗又向前迈进一步
6月，美国生物科技公司Intellia Therapeutics和再生元公司联合宣布，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR）的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，在Ⅰ期临床试验中取得积极结果：单剂NTLA-2001导致血清中的转甲状腺素蛋白（TTR）水平平均下降87%，最大可达96%。
《新英格兰医学杂志》评论，这是一个里程碑式的事件——首个体内CRISPR基因编辑临床试验结果公布，且疗法安全有效。这些临床数据表明，可能通过单次静脉注射CRISPR系统，在患者体内精准编辑靶细胞，从而治疗遗传疾病。这为使用这一疗法治疗其他遗传疾病打开了大门。虽然Ⅰ期临床受试病人不多，且长期效果还有待观察，但试验显示出潜力。
对患者来说，“潜力”就已经足够珍贵。
20多年来，首个新抗真菌药物获批
6月1日，新一代口服抗真菌药物Brexafemme（ibrexafungerp）获美国FDA批准上市，用于治疗成年女性和初潮后女童的阴道念珠菌感染（VVC）。只需口服一天，即可解决严重程度不一的VVC。
各方评论显示，它很可能成为潜在的“重磅炸弹”，年销售额或超10亿美元。其中一个原因是，VVC太常见了，约70%-75%的女性一生中至少感染过一次。其次，自上世纪90年代末至今，VVC治疗创新就处于停滞状态，仅有一类产品（外用唑类抗真菌药物）和一种口服产品（氟康唑）。这些药不能完全满足中重度VVC、反复VVC、抗氟康唑VVC、以及育龄期VVC的女性患者需求。
争议中的阿尔茨海默病新药
6月7日，Aduhelm通过美国FDA加速审批途径获得批准，用于治疗阿尔茨海默病（AD）。这是自2003年以来首个获批治疗AD的新疗法，旨在靶向性减少大脑中的淀粉样蛋白斑块，以减缓认知衰退。《纽约时报》数据显示，该药从研发到递交上市申请，已有15年。
但这一审批决定备受争议。获批前，Aduhelm已进行过两项Ⅲ期临床试验，均在试验初始阶段就出现不理想结果。其中一项曾因有效性问题，被独立数据监察委员会终止，但有些数据分析显示部分阳性结果。
彼时，FDA外部专家组成药品评审委员会，以压倒性的多数投票，反对推荐该药。但FDA罕见地强行批准该药上市。FDA表示“十分清楚该项审批将会引发关注”，并承认“由于申请方提交内容中的数据十分复杂，在临床获益方面留有不确定性，作为该审批流程中的一环节，制药商必须开展审批后的研究”。
但FDA总结，综合评价Aduhelm对AD患者的益处，超过治疗风险本身，能填补未竟的医疗需求，同时刺激更多的研究和创新。
当地时间12月17日，欧洲药管局旗下人用医药产品委员会（CHMP）对拟申请上市的Aduhelm采纳了负面意见。这意味着该药登陆欧洲市场的申请被驳回。
首个光子计数CT系统上市
9月30日，美国FDA批准世界首台光子计数CT扫描仪Siemens Naeotom Alpha。这被视为新CT扫描仪技术革命的开端，将“打破成像质量的极限”。
FDA信息显示，传统CT扫描仪只能探测到X光束的总能量，但无法区分每个光子的信息。这会导致大量信息损失和混叠，也限制了设备的对比度、分辨率等。
光子计数CT扫描仪能测量穿过患者身体的每个单独的X射线光子，直接将X射线转换为电流信号，并将探测器接收到的X射线光子信息转换为详细的三维图像，精准呈现传统CT扫描仪无法成像的细小结构。通俗解释就是：图像信息的分辨率更高，图像噪声更低。
通过光子计数CT扫描仪改进中耳和内耳的可视化。左图为使用常规CT成像获得，右图为使用光子计数CT扫描仪获得。/Dr. A. Persson, Linköping University, Schweden
WHO历史性批准首个疟疾疫苗呼吁非洲中高危地区儿童广泛接种
基于试点项目数据，10月6日，世界卫生组织（WHO）推荐在撒哈拉以南非洲及其他疟疾传播中高风险地区，为满5月龄的儿童接种世界首款疟疾疫苗。每个孩子需接种4剂。
按照WHO描述，该疫苗于2019年起，在加纳、肯尼亚和马拉维等地，面向5月龄及以上儿童试点推广，迄今逾80万名儿童接种超过230万剂，致命的疟疾重症发生率降低30%。
WHO总干事谭德塞称，这是一个历史性时刻。在现有预防疟疾手段基础上使用这款疫苗，每年可以挽救数以万计儿童的生命。根据WHO数据，疟疾是全球最主要的致死疾病之一，平均每两分钟就会夺走一个儿童的生命。
路透社报道，WHO下一阶段工作重点将解决筹资问题，以便为世界部分最贫穷国家生产和分配疟疾疫苗。
撰文：燕小六
“医学界”收集、汇总《科学》、《自然》、《大众科学》等年度盘点的重点，为您呈现2021年度值得关注的十大医疗健康创新技术和产品。
AI破解蛋白质结构，引发医学革命
蛋白质结构预测是生物学的重要“圣杯”，能提供对基础生物学的见解，寻找精准的疾病治疗方法。过去半个多世纪，人类蛋白质组里约17%的氨基酸已有结构信息，而人工智能（AI）程序让这一数据翻番。
7月，世界知名AI团队“深度思维”称，其利用AI程序AlphaFold预测了人类表达的几乎所有蛋白质结构，以及其他20种生物的几乎完整的蛋白质组。同时，它公开AlphaFold2的源代码，并在《自然》上发表论文，阐述AlphaFold2的技术细节。
8月，中国研究人员使用AlphaFold2，绘制了近200种与DNA结合的蛋白质结构图。11月，德美研究人员利用AlphaFold2和冷冻电镜，绘制出核孔复合物的结构图。
现在，科学家正使用AlphaFold2模拟新冠变异株奥密克戎刺突蛋白突变的影响，通过在蛋白质中插入更大的氨基酸，改变突变形状，或足以中和病毒。
体外胚胎培养，进入新跑道
在“生孩子”这件事儿上，科学界曾久久地停滞在早期发育阶段。
一个重要原因在于人类胚胎培养存在“14天规则”，即研究者不得将受精后的人类胚胎在体外培养超过两周。但今年5月26日，国际干细胞研究学会（ISSCR）发布新指南，放宽人类胚胎培养时长，最大时限未定。
今年还有很多好消息。3月，一群来自以色列的科学家们在人造子宫内培育小鼠受精卵。从受精卵形成后第5天起，培养至第11天（完整妊娠期约20天），相当于人类胎儿阶段。《科学》称，这项技术突破激发了生殖细胞研究的巨大潜力，有望为子宫外孕育生命铺平道路。
此后，加州理工学院等机构科学家利用人类干细胞，创造出类似胚胎的结构。另一项研究发现，转化为诱导性多能性细胞的皮肤细胞会产生囊胚状结构。
到12月，《自然》发文称，科学家用人多能干细胞建立模型，可用来研究人类胚胎植入子宫的过程。评论称，若能在培养皿中重现人类胚胎在子宫里的发育过程，将会为改进体外受精、开发不孕不育新疗法，以及开发更好的避孕方法等，找到新思路。
减肥界的“新星”用药物达到外科手术的效果
大部分减肥药+生活方式调整所能取得的减重效果，往往小于自身体重的10%——直到司美格鲁肽（semaglutide）亮相。
这是人胰高血糖素样肽1（GLP-1）结构类似物，能抑制食欲，早前被批准用于治疗2型糖尿病。2月，《新英格兰医学杂志》发表伦敦大学学院领导的一项Ⅲ期临床试验，涉及全球16个国家1961人。结果表明，用药者平均减重15.3公斤。在对无2型糖尿病受试者开展的临床试验中，用药者在68周内平均减重17%-18%。这被指“是人类首次通过药物，实现之前只有外科手术才能达到的减肥效果”。
6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽2.4mg皮下注射剂（每周一次），作为低热量饮食和加强运动的辅助手段、用于长期体重管理，适用于治疗肥胖（初始BMI≥30kg/m2）或超重（初始BMI≥27kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。
那些不想管住嘴、迈开腿的“微胖界”人士，不在适用人群中。
迷幻药，创伤后应激障碍的新解药
一些人在经历或目睹了可怕事件，如车祸、战争等，即使事情过去很久，仍会存在持续的精神障碍——这就是创伤后应激障碍（PTSD）。其治疗难度高，此前最好的疗法仅能治愈30%-40%的患者。
5月10日，加州大学旧金山分校在《自然医学》发布一项多中心、随机、对照试验，发现3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA），能显著减轻创伤后应激障碍（PTSD）症状。这是迷幻药“摇头丸”的主要成分。
在76名受试者中，部分接受3次MDMA治疗，部分接受安慰剂指导治疗课程。2个月后，MDMA组中有67%者不出现PTSD症状，而安慰剂组则仅有32%。而且，这种治疗方法对伴有合并症的患者也有效，如儿童期创伤、解离症和抑郁症等。
“我们讨论的是在受控的治疗情况下使用MDMA，而不是消遣性地滥用。”研究主要作者、加州大学旧金山分校神经病学教授Jennifer Mitchell表示。
单克隆抗体蓬勃发展被寄予厚望的传染病治疗“生物导弹”
今年是单克隆抗体的“暴发年”。
4月时，预防用单抗Nirsevimab的全球Ⅲ期临床试验达到主要终点。结果显示，婴儿只需通过一次肌肉注射，即可快速获得在第一个流行季对呼吸道合胞病毒的免疫能力。
9月，美国国立卫生研究院（NIH）首次证实，单克隆抗体可以有效预防疟疾病毒：用药组无人感染，保护作用可持续9个月；对照组的疟疾感染率超过80%。
截至12月初，全球至少有5款单克隆抗体，获得治疗新冠肺炎的应急批准或紧急使用授权（EUA）。其中包括腾盛华创的中和抗体鸡尾酒疗法“安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）”。这是我国首款获批、拥有自主知识产权的新冠中和抗体联合治疗药物。在疾病进展高风险的门诊患者中，它能将住院及死亡的复合终点降低80%。
目前，科学家们正在开发针对流感、寨卡病毒和巨细胞病毒的单克隆抗体。由于具有高特异性，单克隆抗体的治疗和预防价值愈发突出。但生产成本高昂或会阻拦其在传染病领域进一步扩张。
我国首款获批、拥有自主知识产权的新冠中和抗体联合治疗药物“安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）”。/界面新闻
基因编辑治疗又向前迈进一步
6月，美国生物科技公司Intellia Therapeutics和再生元公司联合宣布，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR）的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，在Ⅰ期临床试验中取得积极结果：单剂NTLA-2001导致血清中的转甲状腺素蛋白（TTR）水平平均下降87%，最大可达96%。
《新英格兰医学杂志》评论，这是一个里程碑式的事件——首个体内CRISPR基因编辑临床试验结果公布，且疗法安全有效。这些临床数据表明，可能通过单次静脉注射CRISPR系统，在患者体内精准编辑靶细胞，从而治疗遗传疾病。这为使用这一疗法治疗其他遗传疾病打开了大门。虽然Ⅰ期临床受试病人不多，且长期效果还有待观察，但试验显示出潜力。
对患者来说，“潜力”就已经足够珍贵。
20多年来，首个新抗真菌药物获批
6月1日，新一代口服抗真菌药物Brexafemme（ibrexafungerp）获美国FDA批准上市，用于治疗成年女性和初潮后女童的阴道念珠菌感染（VVC）。只需口服一天，即可解决严重程度不一的VVC。
各方评论显示，它很可能成为潜在的“重磅炸弹”，年销售额或超10亿美元。其中一个原因是，VVC太常见了，约70%-75%的女性一生中至少感染过一次。其次，自上世纪90年代末至今，VVC治疗创新就处于停滞状态，仅有一类产品（外用唑类抗真菌药物）和一种口服产品（氟康唑）。这些药不能完全满足中重度VVC、反复VVC、抗氟康唑VVC、以及育龄期VVC的女性患者需求。
争议中的阿尔茨海默病新药
6月7日，Aduhelm通过美国FDA加速审批途径获得批准，用于治疗阿尔茨海默病（AD）。这是自2003年以来首个获批治疗AD的新疗法，旨在靶向性减少大脑中的淀粉样蛋白斑块，以减缓认知衰退。《纽约时报》数据显示，该药从研发到递交上市申请，已有15年。
但这一审批决定备受争议。获批前，Aduhelm已进行过两项Ⅲ期临床试验，均在试验初始阶段就出现不理想结果。其中一项曾因有效性问题，被独立数据监察委员会终止，但有些数据分析显示部分阳性结果。
彼时，FDA外部专家组成药品评审委员会，以压倒性的多数投票，反对推荐该药。但FDA罕见地强行批准该药上市。FDA表示“十分清楚该项审批将会引发关注”，并承认“由于申请方提交内容中的数据十分复杂，在临床获益方面留有不确定性，作为该审批流程中的一环节，制药商必须开展审批后的研究”。
但FDA总结，综合评价Aduhelm对AD患者的益处，超过治疗风险本身，能填补未竟的医疗需求，同时刺激更多的研究和创新。
当地时间12月17日，欧洲药管局旗下人用医药产品委员会（CHMP）对拟申请上市的Aduhelm采纳了负面意见。这意味着该药登陆欧洲市场的申请被驳回。
首个光子计数CT系统上市
9月30日，美国FDA批准世界首台光子计数CT扫描仪Siemens Naeotom Alpha。这被视为新CT扫描仪技术革命的开端，将“打破成像质量的极限”。
FDA信息显示，传统CT扫描仪只能探测到X光束的总能量，但无法区分每个光子的信息。这会导致大量信息损失和混叠，也限制了设备的对比度、分辨率等。
光子计数CT扫描仪能测量穿过患者身体的每个单独的X射线光子，直接将X射线转换为电流信号，并将探测器接收到的X射线光子信息转换为详细的三维图像，精准呈现传统CT扫描仪无法成像的细小结构。通俗解释就是：图像信息的分辨率更高，图像噪声更低。
通过光子计数CT扫描仪改进中耳和内耳的可视化。左图为使用常规CT成像获得，右图为使用光子计数CT扫描仪获得。/Dr. A. Persson, Linköping University, Schweden
WHO历史性批准首个疟疾疫苗呼吁非洲中高危地区儿童广泛接种
基于试点项目数据，10月6日，世界卫生组织（WHO）推荐在撒哈拉以南非洲及其他疟疾传播中高风险地区，为满5月龄的儿童接种世界首款疟疾疫苗。每个孩子需接种4剂。
按照WHO描述，该疫苗于2019年起，在加纳、肯尼亚和马拉维等地，面向5月龄及以上儿童试点推广，迄今逾80万名儿童接种超过230万剂，致命的疟疾重症发生率降低30%。
WHO总干事谭德塞称，这是一个历史性时刻。在现有预防疟疾手段基础上使用这款疫苗，每年可以挽救数以万计儿童的生命。根据WHO数据，疟疾是全球最主要的致死疾病之一，平均每两分钟就会夺走一个儿童的生命。
路透社报道，WHO下一阶段工作重点将解决筹资问题，以便为世界部分最贫穷国家生产和分配疟疾疫苗。
撰文：燕小六
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